临床应用

乳腺癌分子分型诊断及治疗决策

字号+ 作者:澳门正规博彩50大网站|澳门正规网上真人博彩|澳门娱乐场排行榜网站 来源:元码基因 2017-03-14 10:02 我要评论( )

文长不读版: 1.乳腺癌从病理学诊断到分子分型的发展 2.乳腺癌 分子分型 的判断依据和发病率 3.乳腺癌 21基因与70基因预后分型 4.乳腺癌四种分子分型的治疗决策 5.参考文献 (一) 乳腺癌分型技术的发展 长期以来,组织病理学诊断是肿瘤诊断的金标准和临床治

文长不读版:

1.乳腺癌从病理学诊断到分子分型的发展
2.乳腺癌分子分型的判断依据和发病率
3.乳腺癌21基因与70基因预后分型
4.乳腺癌四种分子分型的治疗决策
5.参考文献

 

(一)

乳腺癌分型技术的发展

长期以来,组织病理学诊断是肿瘤诊断的“金标准”和临床治疗的基础,但组织学类型、TNM分期都相同的乳腺癌如采取相同的治疗方案,患者对治疗的反应和预后仍然有较大差异,表明乳腺癌存在高度的异质性。传统病理形态学诊断已不能满足目前临床诊治的需求。随着分子生物学的快速发展与生物检测技术的不断涌现,乳腺癌分子标志及分子分型越来越受到人们的广泛重视并被越来越多的临床医生作为指导乳腺癌治疗的参考指标,对乳腺癌的个体化治疗具有重要意义,尤其是内分泌治疗和靶向治疗的重要依据。

 

(二)

乳腺癌分子分型

2000年《Nature》上提出了乳腺癌分子分型的概念,认为乳腺癌由4-5个亚群组成:Luminal亚型(ER/PR+),HER2+(ER-、PR-、HER2+),Basal-like(ER-、PR-/HER2-)和Normal-like等,而ER/PR+又分成Luminal A型和Luminal B型。

乳腺癌分子分型特征及发病比率

 

除了以上固有分型外,目前乳腺癌分子分型方法还有多种,如适宜评估早期年轻乳腺癌患者预后的“70基因预后分型”,适宜评估淋巴结阴性而ER阳性乳腺癌患者远处转移风险的“21基因复发分数分型”等。但迄今为止,针对这些分子分型的研究都比较少,而运用于临床更少,所以目前可以用于指导临床工作的还是固有分型。

 

(三)

乳腺癌21基因与70基因预后分型

21基因复发分数(RS)分型

检测乳腺癌肿瘤组织中21个不同基因的表达水平,包含16个乳腺癌相关基因和5个参考基因,该检测能够提供个体化的治疗效果预测和10年复发风险的预测。通过检测21个基因的表达,观察它们之间的相互作用来判断肿瘤特性,从而可预测乳腺癌复发指数以及接受化疗的效益比。

70基因预后分型

利用基因芯片技术检测70个与细胞增殖、侵袭、转移、血管新生等相关的目标基因的表达,评估早期年轻乳腺癌患者预后。该预后分型可以减少淋巴结阴性年轻乳腺癌患者接受不必要辅助治疗的概率,对ER阳性和ER阴性、淋巴结阴性的早期乳腺癌有预测意义。

70基因检测与21基因检测对比

 

目前对于21基因检测的临床试验的证据更充足,所以在NCCN和ASCO等各种指南中,21基因检测仍是被优先推荐用于乳腺癌患者的预后判断和化疗指导。70基因检测的用途只限于预后判断,但是随着MINDACT临床试验得到了令人振奋人心的结果,可以预测后续指南也将重新评估70基因检测对化疗指导的推荐级别。

 

(四)

四种分子分型的治疗决策(有能力者精读!)

LuminalA型:

 

Luminal A型属于内分泌治疗敏感的肿瘤亚型。ER阳性,内分泌治疗有效率为50%-60%,而且ER水平与内分泌治疗的敏感性呈正相关。如果ER和PR均阳性,有效率可高达80%。由于HER2水平为阴性,不适合进行分子靶向治疗此型乳腺癌预后最好,多属早期乳腺癌,复发风险较低,对内分泌治疗敏感,对化疗不敏感。

 

美国国家综合癌症网络(NCCN)指南指出,ER或PR阳性细胞数≥1%均认为ER或PR阳性,有内分泌治疗指征;并且建议,ER阳性浸润性乳腺癌病人,无论年龄、淋巴结状态或是否行辅助化疗,都应考虑行辅助内分泌治疗。由于Luminal A型乳腺癌对化疗不敏感,肿瘤复发后仍首选更改方案的内分泌治疗,原则上无器官转移的病人在一线解救治疗时仍以内分泌治疗为主,如果疾病进展较快同时伴有内脏转移,可首选全身化疗,疾病控制后行内分泌治疗维持。Luminal A型乳腺癌病人若21基因评估高RS(复发指数)、70基因评估高复发状态、合并淋巴结转移数目较多、核分级较高、有脉管瘤栓等高危险因素者可考虑术后行规范的辅助化疗,化疗后行内分泌治疗。

 

2016 NCCN指南对该亚型的辅助化疗进一步进行了规范,在激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的辅助治疗方案中,伴有腋窝淋巴结转移者,需行化疗和内分泌治疗;无腋窝淋巴结转移、肿瘤直径≤0.5cm者只需行内分泌治疗,肿瘤直径>0.5 cm者行21基因检测分析复发风险评分。风险评分<18分者为低度复发风险,只需行内分泌治疗;风险评分18-30分者为中度复发风险,行内分泌治疗和(或)化疗,其能否从化疗中获益尚无定论;风险评分≥31分者为高度复发风险,需行化疗和内分泌治疗,且病人能从辅助化疗中获益。未行21 基因检测分析者可考虑行内分泌治疗和(或)化疗。因此,针对Luminal A型病人有必要根据基因和生物学特征进行有针对性的个体化治疗,从而避免过度治疗。

LuminalB型:

HER2阳性的Luminal B型也属内分泌治疗敏感型,但是因为此型存在HER2扩增,对他莫昔芬的反应较Luminal A型差,而对芳香化酶抑制剂类药物有效率高达88%。因此,对绝经后Luminal B型病人应首选芳香化酶抑制剂,绝经前病人应在促性激素释放激素类似物的基础上加芳香化酶抑制剂治疗,同时联合针对HER2的靶向治疗才能获得最佳疗效。

对于HER2阴性的Luminal B型患者,因为细胞增殖速度快,推荐大部分患者在内分泌治疗的基础上酌情选择是否化疗。蒽环类和紫杉类化疗方案仍是首选。总之,对HER2阴性Luminal B型建议内分泌治疗±化疗而对 HER2阳性Luminal B型一般考虑化疗+抗HER2治疗+内分泌治疗,目前尚无资料显示这类患者可免于化疗。虽然Luminal B预后不是最差的,但其早期复发风险却远大于其它三种亚型。

HER2阳性:

HER2阳性乳腺癌多为晚期,有腋窝淋巴结转移倾向,恶性程度高,对化疗敏感,预后较差。HER2阳性患者对内分泌治疗无效,但对化疗及抗HER2靶向治疗均具有良好的反应性。故目前临床上以化疗及抗HER2靶向治疗为主。对于HER2阳性乳腺癌,靶向治疗的应用在其新辅助治疗策略中至关重要。

HER2阳性乳腺癌病人的新辅助治疗中联合应用曲妥珠单抗,能使pCR率提高约20%。5年随访结果亦显示新辅助治疗及辅助治疗中应用靶向治疗的病人较对照组病人具有更高的无事件存活率(EFS)。随着TRYPHAENA临床试验以及晚期乳腺癌CLEOPATRA临床试验的成功开展,化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶向治疗已成为NCCN指南中HER2阳性乳腺癌的可选新辅助治疗方案之一。术后辅助化疗方面,对含蒽环类的化疗方案较为敏感,并且有量效关系。

基底样型乳腺癌:

基底样型乳腺癌中85%为三阴性乳腺癌(TNBC),是乳腺癌中预后最差的一个亚型,无病生存期和总生存期较其他亚型短,容易出现肺、脑等远处转移。常见于晚期、年轻和绝经前女性病人,具有易复发转移等特点。三阴性乳腺癌患者对内分泌治疗与曲妥珠单抗靶向治疗均不敏感,对此类型仍无敏感的化疗药物报道。目前针对TNBC的靶向治疗成为研究热点,包括EGFR抗体类药物、小分子单靶点和多靶点酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成类药物等。联合应用靶向药物与化疗药物有望给病人提供更有效的治疗手段,从而提高治愈率,改善预后。

结语

综上所述,乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤,各分子分型间发病年龄、临床特征、恶性程度及预后等方面各不相同。应根据乳腺癌病人的分子分型制定出个体化治疗方案,最大限度地提高治疗的安全性和有效性,避免因过度治疗或治疗不足给病人带来危害。

基于此,元码基因研发团队摘取NCCN指南(乳腺癌)所有可用治疗方案,结合NCI乳腺癌对应可用药物列表,采用Drugbank等数据库,筛选应出药物对应的检测靶点,并结合目前常规分子病理检测结果,确认靶点对应的可用药物,设计出了乳腺癌靶向、化疗、内分泌用药的乳腺癌综合治疗经典检测。此检测,包含14个化疗用药相关基因,4个靶向用药相关基因和3个内分泌用药相关基因。同时推出升级版产品:乳腺癌综合治疗标准检测把靶向药物筛选范围(4个→ 9个),由已上市药物拓展到了未上市和在研的范围,为患者提供了更多的选择和希望。

 

(五)

获取参考文献

1. M. J. Engstrøm, S. Opdahl, A. I. Hagen, et al. Molecular subtypes, histopathological grade and survival in a historic cohort of breast cancer patients[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2013, 140(3):463-73.

2. García F A, Chabrera C, García F M, et al. Differential patterns of recurrence and specific survival between luminal A and luminal B breast cancer according to recent changes in the 2013 St Gallen immunohistochemical classification[J]. Clinical and Translational Oncology, 2015, 17(3):238-246.

3. Slodkowska E A, Ross J S. MammaPrint 70-gene signature: another milestone in personalized medical care for breast cancer patients[J]. Expert Review of Molecular Diagnostics, 2014, 9(5):417-422.

 

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